2023年11月3日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ；IF=39.3）发表了一篇针对孟德尔随机化的综述，医咖会对这篇综述进行了梳理，上周我们推送了两篇内容：
今天我们继续聊一聊孟德尔随机化（MR）研究的优点和局限性。
MR研究的优点是什么?
MR研究与RCT相比有几个优势。MR研究通常更快、更便宜，因为它们可以使用现有的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据进行设计。MR研究可以揭示可改变的危险因素与罕见病之间潜在的因果关系，而在RCT中往往需要大量的样本量和长期随访，以便出现足够多的终点事件。
此外，MR研究可以调查预计对疾病风险有不利影响的暴露因素，而这在RCT中进行研究是不符合伦理道德的。针对可改变的危险因素或药物治疗的RCT通常仅考察短期效果，因为长期依从性可能难以实现，而且治疗时间越长，费用就越高。相比之下，由于遗传变异在受孕时是固定的，MR结果反映了危险因素的终生影响。
因此，MR是一种有价值的研究设计，可以克服传统观察性研究和RCT所面临的一些局限性和问题。尽管如此，也不应将MR视为灵丹妙药，因为MR设计有其自己的假设和注意事项（详见：孟德尔随机化研究的3个核心假设及注意事项）。
MR研究的局限性有哪些?
MR设计的一个缺点是它只能应用于有合适的遗传变异的危险因素。遗传变异通常对大多数危险因素的影响很小（即它们解释了一小部分变异），这可能导致MR分析的统计效力较低，并有假阴性结果的风险。通过利用与危险因素相关的多个遗传变异作为工具变量，可以提高方差解释的比例，从而提高统计功效。
例如，脂肪量和肥胖相关基因（FTO）是对BMI影响最大的基因位点，但该基因位点对欧洲血统人群BMI变异的解释不足0.5%，而在其他血统人群中就更低了。在一项涉及约70万欧洲血统个体的GWAS meta分析中，发现所有与BMI相关的接近独立的遗传变异（n = 941）所解释的相应变异约为6%。在复杂表型中，由已知遗传变异解释的变异通常低于5%。这种表型的MR研究需要非常大的样本量，特别是大量的病例，以达到检测弱到中等效应的合理能力。
对于受环境因素影响较小的危险因素，遗传因素解释的危险因素的变异更高。例如，Lp(a)水平主要由LPA位点的遗传变异决定，用来代表Lp(a)效应的遗传变异可以解释60%以上的Lp(a)水平变异。
证据三角
尽管MR研究可以为危险因素对健康结局可能产生的因果影响这一难题提供重要线索，但MR研究结果应根据其他来源的证据（如传统的观察性研究和实验研究）来解释。
例如，前瞻性队列研究的结果表明，高血钙水平与心肌梗死风险增加相关；对3项RCT进行的meta分析表明，相对短期的大剂量钙单药治疗或钙联合维生素D补充剂治疗，都会导致血钙水平轻微升高，会增加心肌梗死的风险。
在此证据之上，MR研究发现，基因预测终生较高的血钙水平与冠状动脉疾病、心肌梗死、和总心血管疾病的风险增加相关。因此，对不同研究设计的证据进行三角分析，支持短期和终生血钙水平适度升高与心肌梗死风险较高之间存在因果关联。
参考文献：Eur Heart J. 2023 Nov 3:ehad736
