在国家及自贸区“大胆试、大胆闯、自主改”政策精神引领下，百龄细胞积极响应，顺应时代发展需求，战略升级为百龄长寿科技。公司以此为契机，创新产业发展，深耕长寿科技领域，致力于提升健康寿命，融合前沿科研成果与先进理念，提供科学严谨的健康管理方案。
我们的身体里有一种名叫NAD+的小分子，它是细胞的能量之源，也是维持生命活动不可或缺的“发动机燃料”。如果说每个细胞都是一台不停运转的发动机，那么NAD+就是让这台发动机持续工作的关键部件。
然而，当急性肾损伤来袭时，这台发动机的燃料供应就会出现问题。更令人惊讶的是，科学家们发现，肾脏竟然拥有三条不同的“燃料生产线”，而在损伤发生时，这些生产线的变化模式，可能决定了肾脏的命运。
01
—
为什么肾脏要保留三条“生产线”？
在我们体内，NAD+主要通过三条途径合成：从食物中的烟酸（维生素B3）通过Preiss-Handler途径合成；从色氨酸通过“从头合成”途径；以及从烟酰胺通过“补救途径”合成。
绝大多数身体组织只需要一条“补救途径”就能满足日常需求。但肾脏却是个例外——它是除肝脏外唯一同时拥有全部三条生产线的器官。
这就像是一个工厂明明只需要一条生产线就能完成生产任务，却偏偏保留了三套设备。为什么？这背后的原因，可能藏着破解急性肾损伤治疗难题的钥匙。
02
—
急性肾损伤时，生产线发生了什么？
急性肾损伤是一种严重的疾病，全球五分之一的住院成人和三分之一的住院儿童都会受到它的影响，但目前除了支持性治疗，还没有特效药。
研究发现，在缺血性、脓毒症性和化疗药物引起的急性肾损伤中，肾脏的NAD+水平都会下降。更关键的是，三条生产线的运转都出现了异常，其中“从头合成”这条生产线受到的抑制最为严重。
有趣的是，这条生产线被抑制后，上游的代谢产物反而大量堆积，甚至出现在患者的尿液和血液中。科学家发现，心脏手术后第二天，患者尿液中一种叫“喹啉酸”的物质水平，比传统的肌酐指标更能准确预测急性肾损伤的发生。
这就像是一条生产线在某个环节卡住了，原料堆积如山，却无法产出最终产品。
03
—
不只是“缺燃料”那么简单
如果只是NAD+缺乏，那么补充燃料不就行了吗？现实远没有这么简单。
研究发现，在急性肾损伤中，NAD+的消耗确实增加了，但不同的消耗方式带来的结果截然相反。抑制PARP1可以增加NAD+并保护肾脏，而抑制SIRT3虽然也能增加NAD+，却会加重肾损伤。这说明，急性肾损伤中的NAD+紊乱，不能简单地归结为“不够用”。
更耐人寻味的是，科学家通过对比其他生理和病理状态下的NAD+变化，发现了一个重要规律：不同的NAD+合成途径，可能不只是生产燃料那么简单，它们本身就在向细胞传递着不同的信号。
04
—
从炎症、怀孕和癌症中寻找线索
炎症反应中，免疫细胞被激活时，“从头合成”途径会被启动，色氨酸被大量消耗，下游的代谢产物（如犬尿氨酸）堆积，但最后一个关键酶QPRT却被抑制。这种模式与急性肾损伤中的变化惊人地相似。
更有意思的是，低剂量的刺激会让细胞走“补救途径”，产生促炎反应；而高剂量的刺激则让细胞走“从头合成”途径，反而产生免疫耐受。这说明，用哪条生产线生产NAD+，本身就在影响着细胞的“态度”。
怀孕期间，女性体内的NAD+代谢也会发生显著变化。孕妇尿液中排出的NAD+代谢产物明显增多，而且这种变化随着孕周增加而加剧。研究发现，胎盘中的合体滋养层细胞会大量表达IDO（“从头合成”途径的关键酶），消耗色氨酸，这可能是母体免疫系统容忍胎儿的一种机制。如果抑制这个酶，母体就会排斥胎儿。
癌细胞更是把NAD+合成玩出了花样。为了适应快速增殖的需求，癌细胞会强化“补救途径”，而抑制这个途径的药物在实验中确实能抑制肿瘤生长。更有趣的是，有些癌细胞会激活“从头合成”途径，利用犬尿氨酸等代谢产物来抑制免疫系统，实现免疫逃逸。
这些现象给我们一个重要启示：NAD+合成途径的变化，不只是为了调节NAD+的水平，更是一种细胞与外界沟通的语言。
05
—
这对急性肾损伤意味着什么？
当我们将目光重新投向肾脏，这些发现让我们不得不重新思考几个问题：
急性肾损伤中那些堆积的代谢产物（如喹啉酸），它们本身是否有生物学功能？它们会不会像在炎症和癌症中那样，影响着免疫细胞的反应？
事实上，喹啉酸已经被证实可以激活NMDA受体，而这种受体在肾脏中也有表达，并且与急性肾损伤的严重程度相关。当阻断这个受体时，动物的肾损伤反而减轻了。
更重要的是，研究发现，在肾脏受到低氧或热量限制等预处理后，肾脏会提前上调“从头合成”途径的酶，使其在遭受损伤时，NAD+下降更少、损伤也更轻。这说明，这条生产线的调控能力，可能与肾脏的“抗压能力”直接相关。
06
—
未来的希望与挑战
目前，补充NAD+前体（如烟酰胺单核苷酸NMN、烟酰胺核糖NR）在急性肾损伤的动物实验中显示出保护作用。但我们需要清醒地认识到：单纯补充NAD+可能只是故事的一部分。
如果我们只是简单地补充燃料，而忽略了生产线本身的调控、忽略了堆积的那些中间产物可能产生的影响，我们可能会错过更精准的治疗策略。
也许，真正有效的治疗，不是简单地增加NAD+的数量，而是理解为什么肾脏要保留这三条生产线，理解在损伤发生时，细胞想通过这种“生产线切换”传达什么信息，然后顺应这种需求，帮助肾脏恢复平衡。
对于急性肾损伤这个困扰医学界多年的难题，NAD+合成途径的研究正为我们打开一扇新的窗户。透过这扇窗，我们看到的不仅是燃料的补充，更是一个复杂的调控网络——一个连接着能量代谢、免疫反应和细胞生存的精密系统。
理解这个系统，我们才能真正找到治疗急性肾损伤的钥匙。
参考资料：
【1】Clark AJ, Saade MC, Parikh SM. The Significance of NAD+ Biosynthesis Alterations in Acute Kidney Injury. Semin Nephrol. 2022 May;42(3):151287. doi: 10.1016/j.semnephrol.2022.10.013. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36411195; PMCID: PMC10919933.
精彩推荐
