一项从外周血 DNA 中读出的胸腺功能线索，为什么值得儿科重症和免疫缺陷医生关注？

图1｜儿科重症感染中，除了病原和炎症，还需要关注适应性免疫恢复力

一、为什么儿科重症感染需要看“免疫恢复力”？

很多家长会把重症感染理解成“细菌太强”或“病毒太厉害”。这当然是事实的一部分，但在PICU里，真正棘手的问题常常更复杂：孩子的免疫系统一开始可能猛烈反应，随后却可能进入一种“低反应”状态。医生看到的可能是持续淋巴细胞减少、反复发热、二次感染、病程拖长，甚至器官功能迟迟不能恢复。

儿科重症医学中常说的“免疫麻痹”或“免疫低反应”，并不是免疫系统完全停止工作，而是免疫系统在持续炎症、感染、应激、营养消耗和药物影响下，出现了防御能力不足。Hall 等综述指出，儿童重症疾病中的免疫麻痹与院内感染和死亡风险增加有关；Bline 和 Hall 也总结了儿童脓毒症中免疫功能的动态变化，强调有些孩子会出现明显的抗炎/免疫抑制状态。[5,6]

此外，Podd 等在儿童重症脓毒症研究中发现，早期且持续的淋巴细胞减少与更长时间的多器官功能障碍或PICU死亡风险有关。[7] 这说明，单看病原检测和炎症指标并不够，医生还需要知道：孩子的适应性免疫系统能否重新补充新的T细胞。

二、T细胞从哪里来？胸腺是孩子的“T细胞训练学校”

T细胞不是在血液里凭空出现的。它们的前体细胞来自骨髓，进入胸腺后经历一系列训练：TCR基因重排、β选择、增殖扩增、阳性选择、阴性选择，最后成为能够识别病原、又不轻易攻击自身组织的成熟T细胞。

儿童时期胸腺活跃，因此孩子理论上具有较强的“新生T细胞输出”能力。但重症感染、先天免疫缺陷、胸腺发育异常、化疗、免疫抑制药物、营养不良和长期炎症都可能影响这条生产线。

三、什么是 TREC？它像T细胞发育留下的“出生记录”

TREC 的全称是 T-cell receptor excision circle，即 T细胞受体基因重排过程中被剪切出来的环状DNA片段。它们像一个个不会复制的“DNA小圆环”。当T细胞在外周分裂时，TREC不会跟着复制，所以会被逐渐稀释。因此，TREC 可以作为近期胸腺输出新T细胞的间接标志。

临床中更常见的是 sjTREC，尤其在新生儿SCID筛查中应用广泛。Kwan 等报道，美国11个筛查项目通过TREC新生儿筛查发现SCID约为 1/58,000，且早期发现有助于获得较高生存率。[8] van der Spek 等系统综述也显示，TREC新生儿筛查对典型SCID具有很高敏感性。[9]

图2｜sjTREC 与 βTREC 分别来自T细胞发育不同阶段的TCR重排

四、为什么不仅看 sjTREC，还要看 sj/βTREC ratio？

单独 sjTREC 很有价值，但它也有局限。孩子年龄不同，胸腺输出本来就不同；外周T细胞快速增殖时，sjTREC会被稀释；严重感染时白细胞组成剧烈变化，也可能影响TREC解读。换句话说，单看 sjTREC 有时会把“胸腺造不出来”和“外周细胞分裂太多、把信号稀释了”混在一起。

βTREC 来自较早期的TCRβ Dβ-Jβ重排，而 sjTREC 来自较晚期TCRα重排相关过程。二者的比例，即 sj/βTREC ratio，可以帮助估计从早期胸腺细胞到后期成熟输出之间经历了多少胸腺内扩增。Dion 等提出这一思路，用于从外周血中推断胸腺内增殖；Ferrando-Martínez 等随后建立了更简化可靠的定量方法，使该指标更适合推广。[1,2]

五、常见检测流程：一管血、一段DNA、两个TREC信号

sj/βTREC ratio 通常通过外周血检测。实验室可从PBMC或白细胞中提取DNA，用qPCR分别定量 sjTREC 和 βTREC，再计算两者比值。为了保证结果可靠，通常还需要内参基因校正DNA输入量。

但检测只是第一步，真正重要的是解释。儿童TREC水平与年龄高度相关；感染、粒细胞升高、淋巴细胞减少、激素、化疗、免疫抑制药物和造血干细胞移植史都会影响结果。Kwok 等在香港人群中建立TREC/KREC年龄参考区间，并特别强调TREC、KREC结果在儿童和非新生儿免疫缺陷评估中必须结合年龄和临床信息。[10]

图3｜sj/βTREC ratio 的常见检测流程与综合解读框架。

六、在儿科重症感染中的价值：寻找“免疫恢复慢”的孩子

在重症感染中，医生已经有很多工具来判断病原和炎症，例如血培养、病原PCR、CRP、PCT、细胞因子和器官功能评分。但这些工具主要回答“感染和炎症有多重”。它们不能直接告诉我们胸腺是否还能产生新的T细胞。

这正是 sj/βTREC ratio 的补充价值：当孩子出现持续淋巴细胞减少、CD4 T细胞恢复慢、反复或继发感染、长期ICU病程，或临床怀疑存在基础免疫缺陷时，它可以作为“免疫再生能力”的线索。成人脓毒症研究已经提示，胸腺输出下降和CD4 T细胞老化可能参与脓毒症相关淋巴细胞减少和免疫抑制；儿科重症感染领域则更需要前瞻性研究来验证这一指标的预测价值。[7,11]

因此，面向大众可以这样理解：CRP/PCT像“火警警报”，告诉我们炎症火势；CD4计数像“现有兵力表”，告诉我们还有多少T细胞；sj/βTREC ratio 更像“新兵训练学校的产能报告”，告诉我们胸腺还能不能补充新兵。

图4｜在儿科重症感染中，sj/βTREC ratio 补充反映免疫再生能力

七、在免疫缺陷疾病中的价值：从“发现低T细胞”走向“理解哪里出问题”

在原发性免疫缺陷病，特别是严重联合免疫缺陷（SCID）、RAG1/2缺陷、IL7R缺陷、22q11.2缺失/DiGeorge综合征、FOXN1相关胸腺发育异常等疾病中，T细胞生成障碍是核心问题之一。

TREC新生儿筛查已经证明，早期发现SCID可以为造血干细胞移植、基因治疗或酶替代等治疗争取时间。[8,9] 但对已经出现重症感染、年龄较大、接受过治疗或免疫抑制的孩子来说，单纯“低TREC”还不够，医生常常需要进一步判断：是胸腺本身发育差？是早期T细胞前体进不去或增殖不起来？还是外周T细胞扩增导致TREC被稀释？

Hudson 等在 DiGeorge 综合征和 HIV 相关T细胞重建综述中明确指出，sjTREC与DβJβTREC的比例可直接反映胸腺内增殖，因此比单独sjTREC更准确地反映胸腺输出。[3] Albuquerque 等在FOXN1缺陷患儿胸腺移植后的研究中使用 sj/βTREC ratio 推测胸腺移植物输出和后期退化情况，显示该指标在胸腺发育异常和胸腺移植监测中具有特殊价值。[4]

八、哪些孩子可能最值得考虑这类检测？

从临床思路看，sj/βTREC ratio 更适合用于高风险、问题复杂、需要解释T细胞生成能力的孩子，而不是普通感冒或普通肺炎患儿。

九、怎样避免误读？这几点非常重要

第一，sj/βTREC ratio 不是感染诊断工具。它不能告诉我们孩子感染了哪种细菌、病毒或真菌，也不能替代培养、宏基因组测序、病毒载量或影像学检查。

第二，它不是免疫缺陷的单项确诊工具。真正诊断原发免疫缺陷仍然需要结合临床表现、家族史、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、功能实验和基因检测。

第三，必须使用年龄匹配参考范围。儿童胸腺功能随年龄快速变化，婴幼儿、学龄儿童和青少年不能用同一个参考值解释。

第四，要注意治疗和疾病背景。激素、化疗、免疫抑制剂、HSCT、严重营养不良、肿瘤和急性重症应激都可能改变TREC和比值。

图6｜sj/βTREC ratio 应被放入综合免疫评估框架中解读

十、结语：它补上的，是“胸腺造新T细胞能力”这块拼图

对于儿科重症感染和免疫缺陷疾病，真正困难的问题常常不是“有没有炎症”，而是“孩子的免疫系统能否重新站起来”。sj/βTREC ratio 的价值，正在于它把视角从外周血里的T细胞数量，进一步推进到胸腺内T细胞生成和扩增能力。

目前，这一指标在SCID筛查、免疫缺陷评估、胸腺发育异常和移植后免疫重建领域已有较坚实的理论和部分临床应用基础；在儿科重症感染中的应用前景值得关注，但仍需要更多前瞻性、多中心研究验证。最合理的使用方式，是把它与年龄、血常规、淋巴细胞亚群、RTE、免疫球蛋白、病原学和基因检测一起综合解读。

参考文献

1. Dion ML, Poulin JF, Bordi R, et al. HIV infection rapidly induces and maintains a substantial suppression of thymocyte proliferation. Immunity. 2004;21(6):757-768. doi:10.1016/j.immuni.2004.10.013.

2. Ferrando-Martínez S, Franco JM, Ruiz-Mateos E, Hernández A, Ordóñez A, Gutiérrez E, Leal M. A reliable and simplified sj/beta-TREC ratio quantification method for human thymic output measurement. J Immunol Methods. 2010;352(1-2):111-117. doi:10.1016/j.jim.2009.11.007.

3. Hudson LL, Markert ML, Devlin BH, Haynes BF, Sempowski GD. Human T cell reconstitution in DiGeorge syndrome and HIV-1 infection. Semin Immunol. 2007;19(5):297-309. doi:10.1016/j.smim.2007.10.006.

4. Albuquerque AS, Marques JG, Silva SL, et al. Human FOXN1-deficiency is associated with αβ double-negative and FoxP3+ T-cell expansions that are distinctly modulated upon thymic transplantation. PLoS One. 2012;7(5):e37042. doi:10.1371/journal.pone.0037042.

5. Hall MW. Immunoparalysis in pediatric critical care. Pediatr Clin North Am. 2017;64(5):1089-1102. doi:10.1016/j.pcl.2017.06.008.

6. Bline KE, Hall MW. Immune function in critically ill septic children. Pathogens. 2021;10(10):1239. doi:10.3390/pathogens10101239.

7. Podd BS, Banks RK, Reeder R, et al. Early, persistent lymphopenia is associated with prolonged multiple organ failure and mortality in septic children. Crit Care Med. 2023;51(12):1766-1776. doi:10.1097/CCM.0000000000006018.

8. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014;312(7):729-738. doi:10.1001/jama.2014.9132.

9. van der Spek J, Groenwold RHH, van der Burg M, van Montfrans JM. TREC based newborn screening for severe combined immunodeficiency disease: a systematic review. J Clin Immunol. 2015;35(4):416-430. doi:10.1007/s10875-015-0152-6.

10. Kwok JSY, Chan K-W, Lee P-P, et al. Establishing simultaneous T cell receptor excision circles (TREC) and K-deleting recombination excision circles (KREC) quantification assays and laboratory reference intervals in healthy individuals of different age groups in Hong Kong. Front Immunol. 2020;11:1411. doi:10.3389/fimmu.2020.01411.

11. Sommer N, Leentjens J, Kox M, et al. Decreased thymic output contributes to immune defects in septic patients. J Immunol. 2020;204(7):1648-1657. doi:10.4049/jimmunol.1901137.