无菌制剂生产线污染控制策略研究与思考

无菌药品生产是制药行业中监管最严格、技术门槛最高的领域之一，其核心目标是确保持续稳定地生产出符合无菌、无热原、无微粒污染要求的药品，保障患者用药安全。近年来，国内外监管机构对无菌药品生产的监管要求不断提升，其中污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS）已成为全球监管的核心焦点。

2025 年 3 月 17 日，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》无菌药品附录（征求意见稿），首次将 CCS 提升为强制性要求，标志着我国无菌药品生产监管进入全新阶段 ^[1]。与此同时，中国医药设备工程协会（CPAPE）于 2024 年2 月正式发布了《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》，为制药企业提供了系统性的技术指导 ^[2]。

在国际层面，国际药品认证合作组织（PIC/S）在2025 年进一步强化了无菌药品生产的污染控制要求，明确要求企业建立基于风险的全流程 CCS。

1.2 适用范围与术语

污染控制策略（CCS）适用于无菌生产线（采用最终灭菌工艺，环境洁净度级别为 C+A）。污染控制策略（CCS）是指针对微生物、热原和微粒制定的一系列有计划的控制措施，其制定基于对现有产品和工艺的理解，旨在确保工艺性能和产品质量。控制措施可包括原料药和制剂的物料和组分相关的参数和属性，厂房设施设备的操作条件，中间过程控制，成品质量标准，以及相关方法和监控频次等内容。

2.1 国内外法规

中国最新法规要求：2025 年国家药品监督管理局（NMPA）无菌药品附录征求意见稿对 CCS 提出了系统性要求，明确企业必须建立覆盖“厂房设计、工艺验证、环境监测、人员培训”的全流程污染控制策略，并定期评估其有效性。该意见稿条款数量从 81 条增至 235 条，新增了 33 个专业术语定义，涵盖“细菌截留试验”“限制进入屏障系统（RABS）”“首过空气”等概念。

PIC/S 与欧盟 GMP ：PIC/S 2025 年更新进一步强调了 CCS 的风险导向和全生命周期管理，特别强化了“首过空气”（first air）控制、灭菌后过滤器完整性测试（PUPSIT）等要求 ^[3]。值得注意的是，中国 2025 年发布的相关征求意见稿中，85% 的条款已与 PIC/S 无菌附录保持一致，为中国加入 PIC/S 组织奠定了基础。

行业指南：中国医药设备工程协会（CPAPE）发布的 CCS 技术指南虽为团体标准，不具有强制性，但提供了详细的技术路径和实施方法，涵盖 CCS 制定和维护、支撑体系、控制要素及有效性分析等核心内容。

2.2 原则

基于最新法规要求，有效的污染控制策略应建立在三大核心原则之上，如图 1 所示。

图 1 污染控制策略概念图

● 基于科学与风险的原则：CCS 的制定必须基于对产品和工艺的深入理解，结合质量风险管理方法。企业应当对生产工艺进行系统分析，识别所有潜在的污染风险点，并基于风险评估确定关键控制点。CPAPE 指南明确指出，CCS 应综合反映 ICH Q8（药品开发）、Q9（质量风险管理）、Q10（药品质量体系）的理念要求。

● 全面性与系统性原则：CCS 必须是一个综合性的整体策略，涵盖从厂房设计到产品放行的全过程。根据NMPA 征求意见稿，CCS 至少应包括 16 个要素：厂房和工艺设计、设施设备、人员、公用系统、原辅料控制、产品容器密封系统、供应商批准、委托活动管理、工艺风险管理、工艺验证、灭菌工艺验证、预防性维护、清洁消毒、监测系统、CAPA 以及持续改进。

● 动态持续改进原则：CCS 不是一成不变的静态文件，而是一个需要持续更新和优化的动态体系。NMPA明确要求 CCS“应当经过审核并适时更新，以持续改进生产和控制方法，其有效性应当定期评估”。企业应建立 CCS 定期审核机制，通常每年至少进行一次全面评估，确保其持续有效性。

3.1 流程概述

污染控制策略的制定并非一蹴而就，而是一个持续的过程，始于产品开发和工艺设计阶段，并贯穿整个产品生命周期。其目的在于，通过全面了解产品和工艺，识别所有潜在污染源，并应用适当的控制措施。对于无菌药品来说，污染控制策略并不是新提出的要求，现行药品 GMP 中就药品生产各方面的污染控制要求已经有了明确的规定。

3.2 详细流程

3.2.1 系统知识与基础信息梳理

制定科学有效的污染控制策略，首先需建立在对产品、工艺及系统能力的深度认知之上。在此基础上，应从以下三个维度开展全面评估：

● 工艺与产品特性分析：全面收集和评估所生产产品的理化特性、微生物特性（如微生物负荷、内毒素限值）及工艺特点（如是否包含过滤等特殊步骤）。重点识别工艺中的热敏性物料、无菌操作环节等高风险点。

● 设施设备能力评估：详细审查现有厂房布局、洁净空调系统（HVAC）以及灭菌柜、灌装线等关键设备的性能与运行状态，确认它们是否符合最新法规要求。

● 历史数据分析：系统回顾近 3~5 年的环境监测数据、无菌检查结果、偏差与 CAPA 记录、工艺验证报告等，识别污染控制的薄弱环节和趋势性问题。

3.2.2 污染风险全面识别与评估

基于已梳理的系统知识与基础信息，对污染风险进行全面识别与评估，具体如下：

● 潜在污染源识别：采用系统化的方法识别所有可能的污染来源，包括人员活动（如更衣缺陷、不当操作）、物料与器具（如微粒脱落、内毒素污染）、环境因素（如空调系统故障、洁净区压差逆转）及工艺过程（如灭菌不完全、除菌过滤失败）等。

● 风险评估工具应用：运用失效模式与影响分析（FMEA）、危害分析与关键控制点（HACCP）等工具，对识别出的污染风险进行半定量评估，确定风险优先级（基于严重性、发生频率和可检测性）。重点评估 NMPA征求意见稿中强调的“关键干预操作后的额外取样”等高风险场景。

3.2.3 控制措施的制定与整合

基于上述风险识别与评估的优先级结果，制定并整合以下污染控制措施：

● 层级化控制策略设计：根据风险评估结果，制定多层级的污染控制措施。

● 新技术应用：积极引入先进技术和设备以提升污染控制水平。如 NMPA 征求意见稿明确推荐采用“限制进入屏障系统（RABS）、隔离器、机器人系统”等先进技术，加强对产品的保护。同时考虑使用快速微生物检测方法（如 ATP 生物发光法）和连续监测系统，实现对潜在污染物的快速检测。

3.2.4 CCS 文件化体系构建

完成污染控制措施的制定与整合后，需通过系统化的文件体系将上述策略固化，并开展规范管理，具体内容如下：

● 文件体系架构：建立完整的 CCS 文件体系，包括的内容如表 1 所示。

表 1 CCS 文件体系内容

● 文件控制要求：所有 CCS 文件应纳入企业的文件管理系统，明确制定、审核、批准和更新的责任人和流程。

污染控制策略制定是一个系统工程，在无菌药品污染控制策略中，污染控制要素可以结合实际情况从不同的角度进行分类与阐述。本技术文件主要基于质量管理理论，从影响药品质量的六要素的角度进行分类。无菌药品污染控制策略要点如图 2 所示。

图 2 无菌药品污染控制策略要点

4.1 厂房设施

厂房设施是药品生产质量的必要保证，药品生产企业需根据不同药品剂型的要求，组织专业技术人员对厂房设施进行规划与设计，并执行相关验证以确认其性能能够满足预期需求。在厂房设施的生命周期中，仅有良好的设计是不够的，其使用、维护、维修和日常监测也是不可或缺的环节，同时，还需定期对厂房设施进行回顾，确保它能持续有效地进行污染控制。污染控制策略的制定，离不开厂房设施全生命周期的整体考量，具体考量要点如下。

4.1.1 厂房设施的设计

为确保厂房设施能够满足生产环境的洁净与污染控制要求，需从以下关键设计要素逐项展开评估：

● 洁净区厂房设施建筑所用材料是否光滑、无渗漏且无裂缝？是否有利于清洁和必要的消毒？是否耐受清洁剂和消毒剂的重复使用？

● 不同洁净级别之间是否建立合理的压差梯度以防止污染？是否有足够的措施确保气流不会从洁净级别低的区域吹向洁净级别高的区域？

● 是否使用物料传递窗或气锁间进行物料转移？物料传递仓能否通过风淋等措施对较高级别的环境进行保护？

● 不同洁净级别的人流通道和物流通道是否设置了气锁？人流通道和物流通道是否分开设置？若未分开设置，又是如何控制污染风险的？

● 人流和物流通道是否分开设置？若未分开设置，是否有足够的措施降低污染风险？

● 如何防控虫害、鼠害？在厂房设施入口处是否设计风幕、灭虫灯等防控措施？

● 洁净区空调系统是否有足够的自净能力？单向流系统是否开展了足够的气流可视化研究？

4.1.2 厂房设施的确认、使用、维护和维修

在厂房设施完成设计确认并投入使用后，其持续受控状态依赖于系统化的确认、使用、维护与维修管理，具体需围绕以下方面展开评估：

● 日常生产中，洁净区是如何保证自身持续符合相应洁净级别的要求的？若洁净区出现可能引入污染的异常情况，相应的控制措施是什么？洁净级别被破坏后，如何使它恢复至洁净状态？

● 人员出入洁净区是如何管理的？是否有洁净区最大人数的限制？

● 厂房设施的定期维护计划是否完善？是否包含所有生产区域？定期维护项目是否充足？定期维护频次的确定是否经充分评估？

● 是否具备完善的流程确保厂房设施硬件功能的维护 / 维修不会带来额外的环境污染风险？

● 厂房设施的清洁消毒程序是否充分考虑所有被消毒表面的杀菌效力和耐受性？是否考虑不同类型消毒剂的联合使用？清洁消毒频次如何？是否定期对消毒程序的整体有效性进行评估？

● 清洁剂和消毒剂是如何确定的？是否有残留？若有，清洁消毒程序中是否包含了去残留措施？

● 各洁净级别使用的清洁剂和消毒剂的无菌性是否与该区域内的操作相匹配？是否经过评估？

● 自行稀释或配制清洁剂和消毒剂，是否有足够的措施确保稀释或配制过程无污染风险？清洁剂和消毒剂是否有使用效期的评估和规定？

● 日常生产中如何进行厂房设施的虫害控制？

● 厂房、设施应定期开展再确认。当厂房、设施发生更新、改造、重大维护活动及变更活动时，可结合风险评估开展再确认工作。

4.1.3 厂房设施的监测

以下为厂房设施需关注的监测内容：

● 是否依据产品特性对关键房间温度和相对湿度进行了合适的控制？

● 是否对关键压差、温度和相对湿度进行了持续监测和记录？是否存在报警系统？报警系统能否即时警告操作人员压差、温度和相对湿度超限且不会在未经评估的情况下被覆盖？

● 是否有压差、温度和相对湿度超限后的处理措施？该处理措施是否经过充分评估？

● 单向流系统的风速测定频次如何？在工作区域能否提供 0.36 ～ 0.54 m/s（指导值）范围内的均匀风速？若不能，是否有足够的评估，如结合气流可视化研究等？

● 是否存在虫害监测？监测频次如何？若虫害监测结果超限，是否有相应的处理措施？

4.2 设备

设备管理包含了设备整个生命周期各阶段的所有活动，有效的设备管理体系可最大程度地防控药品生产过程中的潜在污染，设备设计、使用、维护与维修、定期回顾等都是污染控制策略的重点关注点，任何一个因素控制的不足或因素间联系的缺失均有可能导致整个污染控制策略出现缺陷。

4.2.1 设备的设计

设备设计过程中需开展的风险评估包含以下要点：

● 设备材质是否会产生颗粒等污染风险？是否能耐受所用清洁剂和消毒剂？

● 设备表面是否光滑无缝隙、无死角？结构是否简单？是否易于清洁和消毒？

● 设备自动化程度如何？是否能最大限度地减少固有干预操作？

● 设备组装如何进行？能否最大程度地减少在无菌区的设备组装操作？

● 设备电控和机械维护点是否设计在无菌区外？能否在无菌区外完成常规的设备维护维修工作？

● RABS 或隔离器内部的设备构造和人员操作是否可避免隔离手套的过度拉伸？

● 关键设备排水是否安装防倒灌装置？

4.2.2 设备的确认、使用、维护与维修

设备的持续可靠运行依赖于对确认、使用、维护与维修各环节的严格管控。以下为需重点评估的内容：

● 设备的拆装顺序是否标准化？能否规避污染风险？无菌区内的设备组装操作能否采用自远而近、自上而下的组装方式？若不能，是否有避免污染的措施？

● 是否有具体且完整的设备清洁、消毒或灭菌方法？是否充分考虑被消毒表面的杀菌效力和耐受性？

● 是否有规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限？

● 是否具备保护已清洁、消毒或灭菌设备免受污染的方法？已清洁、消毒或灭菌设备的最长保存时限是如何规定的？是否经过验证？

● 与产品直接或间接接触的设备零部件是否经过清洁验证？

● 是否有足够的、清晰完整的标识和物理隔离区分已清洁、消毒或灭菌设备与未清洁、消毒或灭菌设备？是否能确保标识和物理隔离本身不会带来污染风险？

● 是否对设备报警进行充分的评估？对于高风险报警，是否有足够的措施规避污染风险？

● 设备的预防性维护计划是否完善？定期维护项目是否充足？定期维护频次的确定是否经充分评估？

● 是否具备避免设备维护与维修带来污染风险的措施？相关措施是否经过充分评估？

● 生产过程中若发生如电力闪停等突发事件，关键设备是否有应急处理预案？

● 对于需再确认的设备或系统，其再验证频次如何？再验证项目是否全面？

4.2.3 设备使用环境监测

为确保设备在动态使用中始终处于受控状态，需对其运行环境进行持续监测，具体包括是否开展环境监测、表面微生物监测，以及取样点及频次是否经过评估。

4.3 人员

4.3.1 人员培训

进入洁净区工作的人员需接受污染风险控制多方面的培训，强制培训的内容包括但不限于：基础微生物学和无菌行为；洁净区的清洁和消毒；健康条件；更衣流程；物料传递。

4.3.2 人员健康及卫生

企业应系统规范人员从进厂到进入洁净区的全过程行为准则，具体内容如下：

● 是否建立明确的个人卫生规章制度并及时更新，例如定期沐浴、剪指甲，不佩戴首饰、不化妆，个人物品严禁带入洁净区等。

● 参与无菌药品生产的员工是否根据岗位要求进行定期健康检查，并建立健康档案。

● 是否建立明确的人员净化流程？进入洁净区前按照规定更衣流程进行洗手、更衣。

4.3.3 洁净服及其验证

为确保洁净服能够持续发挥防护作用，其全生命周期的管理如下：

● 洁净服材质需要不易脱落粒子，缝制方式要满足要求以降低粒子渗透率。

● 是否建立洁净服的清洗及灭菌程序，清洗、灭菌更换频次及灭菌后存放期均经过验证。

● 洁净服的日常管理应确保它不存在破损，穿戴过程中不存在污染及交叉污染的可能。

4.3.4 无菌行为

洁净区内的无菌操作行为必须遵循如下控制原则：

● 洁净区内关键房间需规定最大人数限制。

● 根据产品特性制定洁净室内的无菌行为要求，如遵循“缓慢移动”和“动作幅度尽可能小”的基本原则。操作过程中禁止讲与工作无关的话，不做与工作无关的任何操作。生产过程中所有干预性的操作均应通过手套箱完成，原则上不得打开防护门进行干预性操作，尽可能杜绝一切不通过手套箱的操作。

4.4 物料

在产品的全生命周期中，需针对物料（包括原辅料和一级包材）全流程中的每个环节制定系统化的污染控制策略，具体考量点如表 2 所示。

表 2 物料全流程各环节系统化污染控制策略的考量要点

4.5 公用系统

洁净公用系统的范围包括纯化水、注射用水、纯蒸汽以及洁净气体系统。

4.5.1 设计

在系统设计阶段，应针对不同介质的特性，分别制定相应的污染控制策略。

4.5.1.1 水系统（纯化水、注射用水、纯蒸汽）

对于注射用水系统的污染控制策略，在设计阶段应重点考虑对生物膜形成的预防和控制：

● 管道材料以及阀门、仪表、附件等材质的选择，应确保采用无添加剂、无吸收性、无毒和耐腐蚀（非反应性）的材料。

● 系统的卫生设计应确保流体形成湍流，不存在死角和盲管，并具备合适的坡度，从而避免微生物和细菌的滋生。

● 取样点的设计须具有代表性，所取样品应能代表使用点的水质，须能够在系统运行时取样，并且每个取样点能够完全排干。

● 日常运行中，需进行在线 pH 值、电导率和 TOC的监控，以及离线实验室取样测试。

● 安装呼吸器以避免污染入侵，若纯化水处于非常温状态（如热循环系统），则需采取控制措施（如加热），避免在呼吸器内产生冷凝水。

● 在线监测的报警功能以及对应的联锁控制。

4.5.1.2 气体系统

气体系统需从以下关键方面进行控制：管路及其阀门附件材质的选择；各种杂质、微粒、水分和油分的去除；终端用户点除菌过滤；日常取样点的选择及监测频率。

4.5.2 确认

洁净公用系统的确认应涵盖以下两个阶段：

● 洁净公用系统在投入使用前必须进行初始的确认，包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。

● 使用过程中进行定期再确认，同时系统发生改变时应开展相应的验证和检测。

4.5.3 清洁、维护和使用

建立系统的清洁、维护与使用管理规程应关注以下方面：

● 是否定期进行冲洗 / 清洗与消毒、泄漏检查、部件更换、除红锈与钝化等操作？

● 当水系统出现超出行动限 / 法规限的测试结果时，应根据调查结果进行相应的纠正行动，如消毒、灭菌、冲洗 / 清洗等，并进行一定程度的加强监测。

● 洁净气体系统由于运行较稳定，因此维护活动较为简单，一般为过滤器的定期测试与更换。

● 定期对系统整体及各个监测点进行数据和趋势回顾，并进行必要的数据统计分析。根据回顾结果，考虑调整警戒限和 / 或行动限。

● 应制定相关的停运和恢复规程，规定计划的停机维护或者在遇到异常情况之后停机处理的相关事宜。对于水系统，正常情况下一般是不会停机的。如果遇到停机维护或者异常情况停机，在按照规程开机运行之后，应对相应设备、管道、系统进行清洁消毒，并在投入使用之前进行相应的取样检测，同时通过评估确认系统恢复使用前需要满足的检测项目。对于洁净气体系统，在按照规程启动之后，应对管道进行吹扫，排尽管道中的残余气体，再投入使用。

4.5.4 日常监控

日常监控方案至少涵盖以下内容：

● 水系统的检测项目及要求均参照最新版《中国药典》执行。洁净气体需符合中国 GMP 无菌附录 1 相关要求，其固体颗粒和微生物限度需满足对应环境级别的要求。

● 监测点位和频率：应满足相应法规要求，同时基于用点关键程度和质量风险管理理念进行制定，监测项目主要分为微生物监测和理化分析监测。根据取样点在循环系统中的位置和功能不同，可将它们分为关键点和非关键点，并针对两类点位制定不同频率及不同项目的监测计划。

● 警戒限设定：警戒限可通过统计学方法建立。例如，初始警戒限可根据系统确认和验证阶段的历史数据计算得出，并在周期性数据回顾时考虑是否需要重新计算。

4.6 产品和工艺

最终灭菌工艺是在对药品、容器和密封组件等进行微生物控制的基础上，对已融封 / 密封的产品进行终端灭菌。该工艺的核心在于对终端灭菌工艺的控制，其关键操作步骤（如灌装和密封）需在高质量的环境（如 C级背景下的局部 A 级）中进行，通常采用湿热灭菌法对装入最终容器中的产品进行灭菌。

本技术文件针对大输液产品及其生产工艺进行分析，按照大输液生产工艺流程，围绕微生物、内毒素、微粒污染的引入途径，从人、机、料、法、环及工艺过程控制等维度进行风险识别。相关工序和项目的污染控制策略制定考量点如表 3 所示。鉴于人员、物料、设备的通用要求已在上文阐述，此处不再重复分析。

表 3 大输液生产工艺流程污染控制策略的考量要点

法规要求积极审核并酌情更新 CCS，所以在每年一度的质量回顾中，需要对关键质量数据进行统计学分析。通过绘制这些关键质量数据的控制图、计算出其工序能力指数，可发现 CCS 的薄弱环节乃至盲区。例如，针对前面的隧道烘箱高温高效问题，需要对每一批次产品的特定参数进行统计学分析，以掌握其高温高效的泄漏程度和污染风险。

可以借助 PDCA 循环的模型，持续不断重复这一质量改进循环，最终达到降低产品风险、提高产品质量的目的 ^[4]。

6.1 案例选择

在污染控制策略的六大核心要素（厂房设施、人员、设备、物料、公用系统、产品与工艺）中，各环节均存在污染发生的潜在风险。其中，制药用水作为无菌制剂产品生产的关键物料（介质），其微生物控制直接关系药品的安全性与有效性，是质量管控的核心环节。在制药行业实际生产中，因水系统微生物污染引发的药品质量不合格、生产中断等问题屡有发生，已成为影响产品质量的重要风险点。本文结合水系统微生物限度超标的实际案例，解析污染来源及“调查－控制”的核心思路，助力企业高效落地污染控制策略、提升微生物质量管理水平。

6.2 案例描述

化验室人员在对水系统开展某次周期性取水检测时，通过观察 3 天的培养结果发现，C 级洁净区纯化水某一取水点出现长菌现象，计数结果为 1032 cfu/10 ml，换算后报告结果为 104 cfu/ml，而需氧菌总数的标准要求为≤ 100 cfu/ml，该结果超出了标准范围（同期其他取水点包括水系统的总出和总回结果均符合标准）。通过从人、机、料、法、环因素对此次取水点污染情况开展综合性调查，并对污染菌种进行鉴定，确定此次水质超标的根本原因为取水点管道坡度设计不合理：该取水点为近期厂房改造新增点位，管道未按规范设计排水坡度，形成死水区，残余积水长期滞留滋生生物膜，最终导致微生物大量繁殖。

6.3 效果评估

确定污染来源后，对该取水点管道坡度进行改造，同时彻底清除管道中的生物膜，并对所有水系统管道、药液管道进行了排查与整改。整改完成后，重新对该点进行取水检测，结果符合要求。后续持续对该取水点及所有水点进行了数据监测，未再出现类似情况。

6.4 案例复盘与关键注意事项

结合本次水系统污染调查工作的开展过程，系统梳理了水系统污染排查的关键思路、问题根源及后续管控要求。

6.4.1 案例复盘

此次案例在对污染情况进行调查与溯源的过程中，重点考虑了以下几点因素：

● 异常污染事件出现后，需对已经完成的产品批次，正在进行的产品批次以及即将开始的产品批次分别采取预防措施。

● 排查实验室检验情况，排除实验室环境、实验室人员操作、仪器等因素引入污染的可能性。

● 检查水系统的取样操作、取样环境及取样器具情况，同时检查微生物高计数取样口（独立取样口或者循环管路取样口）的死角设计、设备配置与接管情况。

● 检查水系统管路走向及设施设备管道的维修情况，排查系统或系统连接部分存在的结构、报警、维修、机械或电气故障，核查消毒操作是否符合规范，并审查系统工作日志，检查系统电导率、温度和压力等指标。

● 评估微生物指标和理化指标的一致性，分析系统的趋势数据（在线监测数据除外），以确定是单一微生物数据偏差事件还是总体趋势异常。具体工作包括：对污染取样口的再检验，检查循环管路及其他取样点数据，判断是否为整体污染，并鉴别污染菌的来源（如水、人体皮肤或环境等）。

6.4.2 水系统污染控制关键注意事项

针对案例调查中暴露的系统性风险，水系统污染控制应关注以下关键环节：

● 设计水系统管道时，应尽量减少弯头、三通等管件的使用，避免形成死水区。管道的坡度应有利于排水，确保系统在停机或冲洗时能够彻底排空积水。取样口也应符合 3D 设计要求，避免死角导致微生物污染。

● 严格的日常监测及维护：定期对水系统设备进行维护保养，例如更换过滤器滤芯、清洗储罐内部等；同时，建立严格的清洁消毒程序，选择合适的消毒剂对系统进行消毒处理。

● 环境菌库建立：应正确评估微生物污染，不仅关注微生物数量和种类，更应关注微生物污染检出的频率。利用菌种鉴定结果可快速定位污染方向（如霉菌、芽孢杆菌等微生物往往与土壤、空气尘埃相关；假单胞菌、罗尔斯通氏菌等革兰氏阴性杆菌通常与积水相关；葡萄球菌等革兰氏阳性球菌提示污染很可能来自人员），从而实现污染的快速管控，并杜绝污染的再次发生。

● 建立微生物数据趋势分析机制，通过定期回顾历史数据，及时捕捉异常趋势信号，提前制定应对策略，将污染风险控制在萌芽状态。

7.1 总结

污染控制策略（CCS）是无菌药品生产的核心保障，其建立和实施是一个系统工程，需要从科学认知、质量管理、技术创新和文化建设等多维度全面推进。2025年 NMPA 无菌药品附录征求意见稿将 CCS 提升为强制性要求，体现了我国药品监管与国际先进标准接轨的决心，标志着我国无菌药品监管进入精细化阶段。

NMPA 新规下的 CCS 实现了从被动检测到主动防御的转变。此次征求意见稿首次将 CCS 提升到系统性策略的高度，其核心转变包括：

● 数据驱动的风险识别：要求整合厂房设计、工艺验证、环境监测、偏差调查等数据，建立污染趋势预测模型。

●“人机料法环”全链路控制：例如，人员培训需模拟极端场景（如设备故障应急操作），物料供应商审计需涵盖运输环节的温湿度监控。

● 持续改进机制：通过年度质量回顾分析（APR）和新兴技术（如快速微生物检测）的应用，动态优化控制策略。

7.2 应用展望

未来，CCS 将呈现以下三大发展趋势：

● 数字化与智能化监控：连续监测系统、物联网技术和人工智能分析将成为 CCS 实施的重要支撑。实时粒子监测系统、智能更衣验证系统、基于机器学习的污染风险预测等技术的应用将大幅提升污染控制的主动性和有效性。

● 先进灭菌技术的应用：过氧化氢低温等离子体灭菌、电子束灭菌等新技术将在热敏物料灭菌中发挥更大作用。同时，灭菌过程参数放行将逐步替代传统的无菌检验放行模式。

● 监管趋同与国际接轨：随着中国申请加入 PIC/S（2023 年提交预加入申请），国内 GMP 要求将进一步与国际标准融合。

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本文作者李小军，来自扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，文章仅供交流学习。由“制药工艺与装备“公众号首发，未经授权不得转载。欢迎关注“制药工艺与装备”公众号，获得最新制药业创新技术、新闻动态等热点话题。