Sci Adv | 精子的“夜间生产线”:苏州大学王晗团队揭示生殖细胞为何偏爱夜晚
长期以来，人们普遍认为脊椎动物睾丸缺乏明显的细胞昼夜节律活动。2026年6月12日，苏州大学王晗独立通讯在Science Advances 在线发表题为“Time-series single-cell transcriptomics reveals pervasive daily rhythmicity and nocturnal spermatogenesis in the zebrafish testis”的研究论文。该研究采用时间序列单细胞RNA测序技术，构建了成年斑马鱼睾丸的时序图谱。研究鉴定出多种新的细胞类型特异性标志物和此前未知的睾丸细胞亚群，并发现支持细胞、精原细胞及精子细胞中的核心生物钟基因呈现显著的昼夜振荡特征，而间质细胞和精母细胞则主要表现出关键功能基因的节律性表达。此外，睾丸内细胞间通讯网络同样具有明显的昼夜节律。拟时序分析显示，生殖细胞发育过程在夜间更为活跃。持续光照导致昼夜节律输入受损，从而引起生殖细胞数量下降和生育能力减弱。功能研究表明，敲除生物钟基因 clock1a 会阻断精原细胞分化，而节律性表达基因 hmgb1a 的突变则显著降低减数分裂细胞数量。上述结果表明，睾丸是一个具有高度昼夜节律性的器官，其精子发生过程依赖于夜间协调进行且受到精确时序调控的细胞活动网络。脊椎动物睾丸是一个复杂的器官，负责精子的产生和激素的合成，由多种生殖细胞和体细胞组成。几十年来，睾丸一直被认为是一个缺乏显著昼夜节律性的器官，因为基于整体器官水平的研究未能检测到关键生物钟基因持续自主振荡的现象。直到最近，作者的研究才发现，支持细胞（Sertoli cells）具有功能性的昼夜节律时钟，这一时钟对于同步精子发生过程并促进斑马鱼和小鼠的受精至关重要。然而，不同类型睾丸细胞中昼夜节律活动的广泛程度，以及这些节律如何在时间上协调复杂的精子发生过程，目前仍知之甚少。精子发生是一个高度协调的过程，受到全身性激素以及精原细胞微环境（spermatogonial niche）内局部旁分泌因子的共同调控。起初，位于该微环境中的精原干细胞（spermatogonial stem cells）通过协调的有丝分裂实现自我更新，随后分化产生一系列进入减数分裂的精母细胞（spermatocytes），这些细胞在成年个体的生殖期内进一步经历连续的配子发生波（gametogenesis）。图1.成年斑马鱼睾丸单细胞RNA序列分析（摘自Science Advances ）在脊椎动物中，斑马鱼睾丸以囊泡单位（cyst unit）的形式发育，而哺乳动物睾丸则采用非囊泡式发育。在斑马鱼的囊泡型精子发生过程中，一群处于发育中的生殖细胞被支持细胞包裹，并同步形成一个生殖细胞克隆（germ cell clone）；同一囊泡内部的生殖细胞作为一个克隆群体，或不同囊泡间处于不同发育阶段的生殖细胞，都以明确的时间顺序高度组织并保持同步。这种囊泡克隆内部固有的同步性，加上其能够被光照稳定同步的强健昼夜节律系统，使斑马鱼成为在单细胞分辨率水平解析精子发生时间调控机制的理想模型。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术极大推动了作者对睾丸细胞组成和细胞谱系的认识。然而，既往scRNA-seq研究存在一个关键局限性，即它们依赖于随机时间点获得的静态“快照”数据。这种方法不可避免地掩盖了动态的时间程序（temporal programs），并可能导致细胞群体比例的错误表征，甚至无法识别某些短暂存在的细胞状态。此外，不同物种间细胞类型注释结果的不一致——例如有研究报道斑马鱼睾丸中不存在巨噬细胞（testicular macrophages）——也可能源于这种缺乏时间维度的采样方式。因此，在单细胞分辨率下开展系统性的时间分辨研究，对于解析调控睾丸细胞相互作用和细胞命运决定的时间逻辑至关重要。在本研究中，作者对成年斑马鱼睾丸在24小时周期内的4个授时时间点（zeitgeber time，ZT）——ZT1、ZT7、ZT13和ZT19——进行了时间序列单细胞RNA测序分析。作者的目标是构建睾丸细胞类型的时序图谱，鉴定此前未报道的睾丸标志物和细胞亚群；明确所有体细胞和生殖细胞中昼夜节律活动的范围；利用拟时序（pseudotime）轨迹分析阐明生殖细胞分化转变发生的日周期时序特征；并探究细胞间通讯网络是否表现出协调一致的昼夜变化规律。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee7124内容为【iNature】公众号原创，
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