导语
2025 年 2 月 10 日至 18 日，FDA 检查员 Wayne Seifert 与 Ekaterina Allen 对 Thermo Fisher Scientific 、进行了现场检查，发现其在药品生产质量管理方面存在系统性、多维度的严重缺陷。本文完整呈现本次 FDA 警告信的全部核心内容，为行业敲响质量警钟。
检查对象：Thermo Fisher Scientific
检查日期：2025年2月10日 - 2025年2月18日
检查员：Wayne Seifert、Ekaterina Allen
一、质量部门（QU）生产过程监督严重不足
质量部门作为药品质量的最后一道防线，其监督职能的缺失将直接导致产品质量失控。本次检查发现，赛默飞世尔质量部门对生产过程的监督存在多处重大漏洞。
1.1 偏差调查记录不完整、不规范
针对不明差异、批次或其组分不符合质量标准的书面调查记录，未始终包含充分的文件记录、结论及跟踪措施，具体案例如下：
2024 年 9 月 11 日使用 (b)(4)（100%(b)(4)）未启用偏差记录；同一批次于 2024 年 9 月 25-27 日再次复检，超出 SOP-000042781《目视检查通用程序》第 19 版规定的最大复检次数，亦未发起偏差。
2024 年 1 月 29 日客户告知，(b)(4) 批次的验证灌装时长应不超过培养基灌装验证时长，即 (b)(4)。尽管 (b)(4) 批次超出此时长，但未形成偏差记录调查根本原因及产品影响。
仪器 (b)(4) 的校准证书日期为 2024 年 11 月 27 日，实测热 (b)(4) 及 (b)(4) pm AID 值（无试管状态）超出公差。该酶标仪用于中控及成品放行内毒素检测，但企业未针对该超差事件发起偏差调查。
1.2 微生物样品检测时效性无法保证
质量部门未确认 (b)(4) 原料药与成品的微生物样品检测是否在规定期限内完成：
研究 MVD-000565037《(b)(4) 的 R-QCB-LER HT 研究》第 2 版验证了样品在 (b)(4) 条件下的储存时长 (b)(4)。但 MET-000492422 第 01 版记录样品检测与结果的日志，未记录内毒素中控与放行样品的采集日期，无法确认检测前样品储存时长。
虽记录了中控微生物负荷取样、检测及结果的日期，但未计算与确认样品放置时长，无法确保检测在取样后 (b)(4) 内完成。
上述问题直接导致无法保证检测结果的有效性。
1.3 目视检查标准品及人员管控缺失
质量部门对 (b)(4) 目视检查用标准品及操作人员管控不足：
校准用标准品存放于仓库 (b)(4) 部门，未告知质量部门。2025 年 2 月检查期间，发现生产部门领用了 (b)(4) 玻璃小瓶校准标准品 (b)(4)。
生产部门领用的校准标准品可在目视检查室长期滞留：
(b)(4) 标准品于 2024 年 10 月 (b)(4) 日出库，10 月 26 日归还（18 天）
(b)(4) 标准品于 2023 年 11 月 8 日出库，2024 年 6 月 (b)(4) 日归还（218 天）
(b)(4) 标准品于 2024 年 9 月 3 日出库，2024 年 12 月 (b)(4) 日归还（93 天）
根据 SOP-000042781《通用外观检验程序》第 19 版第 5.2.4 节，确认用样品集中的每个不合格单元可存在一项缺陷。但检查员观察到该确认用套件存在多项外观缺陷，包括纤维缺陷、颗粒缺陷、弯塞缺陷及标识错误类缺陷，质量部门未能履行监督职责。
1.4 无菌工艺模拟（APS）监督不到位
质量部门未能确保无菌工艺模拟中所有完整的培养基灌装单元均进行培养，因其未对生产操作人员拒收的不完整瓶进行独立验证。
同时，质量部门对生产操作人员完成的培养基灌装结果读取的监督，仅局限于确认受污染的单元，并未开展独立的结果读取工作。
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A生物制品质量控制实验室管理及现场检查案例分析
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课程概述
本课程首先对生物制品质量控制实验室及实验室检查要点进行讲解，然后参照国内外法规，对实验室现场检查缺陷进行解读。
最美目录
生物制品质量控制实验室概述
质量控制实验室检查要点
现场检查案例分析
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二、未建立有效的工艺控制与检测程序
企业未建立工艺控制与检测程序以确保所生产药品具备声称的鉴别、效价、质量与纯度属性。
2.1 加塞工艺验证与控制严重不足
(b)(4) 前未开展工程批研究以确定关键工艺参数（CPP），无法确保 (b)(4) 原液符合 (b)(4) 标准，导致 (b)(4) 波动。该波动来源未记录于已执行的工艺性能确认（PPQ）批次中，无法确保 CPP 波动的来源与程度得到充分控制。
此外，(b)(4) 期间 QR 导致 (b)(4) 波动增大（±7%），未通过 (b)(4) 检测。企业针对该事件的 847868 偏差调查结论为批次 (b)(4) 期间频繁停机，但未通过风险评估评估其对产品质量的影响。
2025 年 2 月 12 日，发现待用于生产 (b)(4) 批次 (b)(4) 的 (b)(4) 灌装线中，(b)(4) 包装的加塞系统组件外包装外侧存在 (b)(4) 污渍。
2.2 相关 SOP 存在缺陷
SOP-000316846《(b)(4) 无菌 (b)(4) 准备检查表》未提供充分的包装目视检查指导，无法确认包装适用于生产（无污渍）。
2.3 产品储存条件不符合要求
2025 年 2 月 10 日，(b)(4)-8℃冰箱 (b)(4) 处于非直射光环境下，发现 (b)(4) 原料药瓶存放于标注明示需避光的区域，企业未确保 (b)(4) 产品在适宜条件下储存。
三、无菌药品微生物污染防控程序未充分建立或执行
未充分建立或执行旨在防止无菌药品微生物污染的程序，存在重大无菌风险。
3.1 无菌工艺模拟无法代表商业化生产
用于美国商业化生产 (b)(4) 的 (b)(4) 灌装线生产工艺，未包含 (b)(4) 系统的 (b)(4)，且 (b)(4) 仅用于 (b)(4) 灌装线 (b)(4)。培养基灌装时未启用该系统，导致无菌工艺模拟（APS）无法代表商业化生产工艺。
企业虽于 2023 年 8 月识别该缺陷并启动纠正预防措施（CAPA），计划在指定灌装线加装 (b)(4) 以替换系统 (b)(4) 并纳入 APS，但实施计划定于 2026 年 1 月，未及时完成纠正。
3.2 无菌操作人员资质确认不充分
无菌操作人员的资质确认与再确认，未要求在 APS 中完成所有常规干预操作：
具备 (b)(4) 胶塞部件安装关键常规干预资质的 (b)(4) 名无菌操作人员中，仅 (b)(4) 人在 APS 中执行该操作。
现行单人资质确认的干预次数最低要求为 (b)(4) 项高风险干预与 (b)(4) 项中风险干预，未要求执行 SOP-000215814《洁净区人员资质确认》第 5 版规定的所有常规干预，且无风险评估支持。
3.3 现场无菌操作严重违规
2025 年 2 月 12 日，(b)(4) 生产线（批次 (b)(4)）准备及后续移除加塞系统护盖 (b)(4) 净化干预期间，发现操作人员在移除胶塞槽护盖时，用非无菌 (b)(4) 触碰无菌胶塞 (b)(4) 表面。无菌操作所用设备的无菌状态未得到维持，无法保证产品无菌性。
此外，直接安装于开放式 (b)(4) 上方的 (b)(4) 在灌装操作前未灭菌。
2025 年 2 月 13 日，观察到 (b)(4) 批次 (b)(4) 灌装线生产用 (b)(4) 无菌组件安装至 (b)(4) 的过程 (b)(4)(b)(4)。安装 (b)(4) 时，经消毒的 (b)(4) 触碰了袋装防护的 (b)(4) 药品管路，未使用无菌工具或等效方式操作。
此外，直接安装在敞口上方的未在灌装操作前进行灭菌处理。
四、无菌药品目视检查程序存在系统性缺陷
企业无菌药品目视检查程序无法充分确保成品具备声称的质量属性，包括基本无微粒污染。
4.1 目视检查人员培训与资质确认严重不足
根据 SOP-000042781《目视检查通用程序》第 19 版，目视检查员培训包括目视 (b)(4) 相关程序理论培训、缺陷图库学习及资深检查员在岗培训。但企业无培训用目视检查标准品供检查员熟悉 (b)(4) 操作中可能遇到的缺陷，且无法提供在岗培训执行证据。
检查员资质确认前，确认主管从校准标准品中取出缺陷品向应试者展示，标准品在 (b)(4) 瓶盖用黑墨编号，无法确保套件对应试者设盲。
目视检查员资质确认的括号法策略无科学依据，未始终考虑产品灌装量、黏度或内包装系统光学特性对目视检查的影响：
(b)(4) 毫升 (b)(4) 药品的目视检查员使用含目标灌装量或 (b)(4) 体积 (b)(4) 灌装 (b)(4) 毫升 (b)(4) 的标准品进行资质确认；标准品中其余 (b)(4) 为 (b)(4) 玻璃 (b)(4) 灌装 (b)(4) 毫升 (b)(4) 的 (b)(4) 样品。因此校准标准品仅含 (b)(4) 外观的 (b)(4) 缺陷（含微粒与纤维缺陷），未包含内部划痕 (b)(4)、装量不合格 (b)(4) 等关键缺陷。
(b)(4) 玻璃小瓶灌装的药品（灌装量范围 (b)(4) 全量）的目视检查员使用含 (b)(4) 的标准品资质确认；企业生产的 (b)(4) 美国商业化药品灌装量超 (b)(4) 毫升，仍纳入该括号范围。此外，除非需建立产品专用目视检查校准标准品，企业未记录评估新增产品是否可纳入括号法的文件，例如产品 (b)(4) 无评估证据。
校准标准品中微粒与纤维缺陷类型的选择及检出概率（PoD）确定无风险评估支持。企业针对 (b)(4) 区域潜在污染物的 (b)(4) 标准品物料评估识别出 (b)(4) 类纤维与 (b)(4) 类微粒，无法确保其在标准品中充分体现。
玻璃瓶确认用集不含检测阈值水平下存在纤维缺陷的单元，即约微米。
企业未针对 (b)(4) 毫升 (b)(4) 灌装的 (b)(4) 小瓶开展研究，未考虑其代表的产品黏度、灌装量与容器类型范围。此外，指导检查员每瓶检查最长 (b)(4) 秒，无法代表 (b)(4) 目视检查工艺，因作业指导书 WI-000620064《(b)(4) 操作规范》第 1 版规定的最低检查时长 (b)(4) 为 (b)(4)。
PoD 研究确定的 (b)(4) 阈值显示，检查员可检出 (b)(4) 微米范围纤维，概率为 (b)(4)%。该研究结果无法支持 (b)(4) 目视检查工艺充分检出 (b)(4) 微米范围纤维且 PoD 达到 (b)(4) 及以上。
4.2 现场目视检查操作违规
观察批次 (b)(4)(b)(4) 的 100% 目视检查时，发现以下问题：
操作人员摇晃小瓶使潜在微粒悬浮的方式产生气泡。
操作人员捡起掉落在 (b)(4) 目视检查台的小瓶并放回未检查瓶中。根据 SOP-00042601《(b)(4) 目视检查操作规范》第 43 版，掉落小瓶应立即拒收并在批记录中追踪，企业未执行该程序。
4.3 原液目视检查工艺未验证
企业未对商业化 (b)(4) 原液 (b)(4) 建立充分工艺控制：
未验证检测 (b)(4) 中控的检查工艺及 (b)(4) 目视检查工艺，未开展适宜阈值（灵敏度）研究证明目视检查工艺可剔除 (b)(4)。此外，(b)(4) 目视检查校准套件未包含检出阈值缺陷。
未确认作业指导书 WI-000620064《(b)(4) 操作规范》第 (b)(4) 版规定的最低目视检查时长。虽目视检查员资质确认允许 (b)(4) 检查时长，但最长可至 (b)(4)。
4.4 目视检查环境与抽样记录存在缺陷
(b)(4) 目视检查环境设计无法确保最佳检查效果。目视检查台并排摆放无分隔，紧邻 PDS397 冰箱，无法确保检查员不受室内设备噪音、人员走动等工作活动干扰而充分执行 (b)(4) 目视检查。
可接受质量水平（AQL）抽样策略未完整记录于 (b)(4) 生产批记录中，具体为：从 (b)(4) 抽取指定数量 (b)(4) 的总样本量分布计算未记录与确认。
五、洁净区环境控制程序存在重大漏洞
企业洁净区（含 A 级 (b)(4) 关键辅助区）环境控制程序，无法确保充分清洁 / 消毒洁净区并检测微生物污染水平。
5.1 日常环境监测程序未优化
日常环境监测（EM）程序未优化以检测环境污染物与监控生产设施状态，例如：(b)(4) 设施所有洁净区地面活菌表面采样点仅限 (b)(4)，墙面未日常监测。
5.2 洁净区清洁程序执行不到位
洁净区清洁程序存在缺陷或未执行：
根据 SOP-00382550《(b)(4) 车间 C、D 级洁净区清洁》第 4 版，(b)(4) 清洁应在无生产活动时 (b)(4) 执行，杀孢子剂 (b)(4) 清洁应 (b)(4) 执行。根据清洁日志 (b)(4) 49/02-10（灌装间 (b)(4) 及配套区域），(b)(4) 清洁已执行，但 SOP 未规定清洁间隔最大次数。
5.3 环境监测工艺确认不充分
在 (b)(4)（小瓶灌装工艺）与 (b)(4) 灌装工艺 APS 同步开展的环境监测工艺确认（EMPQ），未在 EMPQ 采样全程挑战最大人员数量 (b)(4)。
具体为：APS 运行期间最大人员负荷挑战时未开展被动 / 主动空气采样；APS 运行 x 期间所有人员全程在场 (b)(4)，未同步开展主动空气采样与被动活菌空气采样。
5.4 消毒剂效力验证不充分
消毒剂效力研究不支持 (b)(4) 设施清洁剂的预期用途：
未在消毒剂开瓶有效期终点开展效力研究，无法证明 (b)(4) 设施所用消毒剂 / 杀孢子剂在使用条件下（设施特定表面、验证作用时间等）在有效期内保持杀菌、杀真菌与杀孢子活性。
未开展设施表面评估，确保消毒剂引入时针对设施所有适用表面完成充分效力验证。例如 2015 年 4 月发布的消毒剂效力研究 FR-VP-3095-01 第 00 版仅验证 (b)(4) 菌株，仅限 (b)(4)；该消毒剂广泛用于设施 (b)(4) 表面清洁，但直至 2023 年才开展补充研究。
2023 年 5 月 18 日批准的补充研究报告 STUIZ23AA0047-2《表面杀菌 / 杀真菌活性评估》第 I 版，未使用设施内部菌株挑战效力。
六、生产设备系统运行与验证存在缺陷
用于支持药品生产的某设备系统未能正常运行，且未进行常规验证。
灌装线无法无停机连续运行。在两个批次的生产过程中，发生了八次此类停机事件。
部门用于在灌装线上对药品进行所使用的的性能，已针对在 % 至 % 范围内进行验证，其中公差的理论值与实测值偏差≤%。企业未按任何间隔验证输出是否持续符合验收标准，无法确保维持其合格 / 验证状态。
来源：AI整理
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