近日，我院内分泌科室收治一例尿液外观呈红葡萄酒样的老年女性患者。如此少见的尿液颜色引起了我们的注意，该患者尿液颜色如此奇怪，究竟是何原因导致，让我们一起解开谜团。
患者，女，65岁，以“发现血糖升高15年余，酱油色尿10余天”为主诉，收治入院。15年前体检发现血糖升高，无口干、口渴，无多饮、多尿，不伴体重下降，按“糖尿病”给予降糖治疗，降糖方案“二甲双胍、格列吉特缓释片、阿卡波糖”，平素未检测血糖。曾于我院住院治疗，出院诊断“2型糖尿病、糖尿病周围神经病变、糖尿病伴大血管病变”。10余天前无明显诱因出现酱油色尿，自行多饮水后逐渐缓解，3天前上述症状再发，伴发热、畏寒、恶心。于当地医院检查：尿常规隐血阳性、尿蛋白阳性，为进一步诊疗，就诊于门诊。高血压病史7年，最高血压180/90mmHg，目前应用“硝苯地平缓释片”降压治疗，血压控制尚可。既往慢性乙肝病史，病程不详。无冠心病、结核史，无重大手术、外伤史，无药物及食物过敏史，预防接种史随当地。
尿红白细胞易见，隐血强阳性、蛋白阳性，尿糖、酮体阳性。结合病史，考虑慢性病引起的泌尿系统感染及肾功能受损导致的酱油色血尿？尿隐血强阳性，是血红蛋白尿？肌红蛋白尿？依次为贫血五项、巨幼贫两项、凝血六项、粪便隐血、血常规、生化常规、尿常规、尿红细胞形态。
1. MCV、MCH、MCHC正常，缺铁五项正常，巨幼两项正常，排除最常见的缺铁性贫血和巨幼贫。2. 红细胞数量明显减低，中度贫血，网织红细胞明显增高，考虑红细胞寿命缩短或者病理性破坏增加、骨髓代偿能力不足导致的贫血。3. 生化游离胆红素、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等的增加，符合溶血特征。4. 血糖、谷草、糖化白蛋白增高，符合糖尿病、乙肝携带者病史。IgE增高，待分析。5.尿液酱油色，尿红细胞数量正常，且形态未见明显异常，排除肾小球损害，考虑血红蛋白尿、血尿后红细胞溶解、肌红蛋白尿等。
乙肝小三阳，肝纤维化指标异常，但乙肝病毒载量未检测到，建议高敏测定乙肝病毒。
尿本周蛋白阴性，尿红细胞形态正常，考虑排除糖尿病引起的肾功能损害。尿含铁血红素实验阳性、尿隐血强阳性，提示血管内溶血；应对溶血性疾病进行分析：多见于遗传性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、阵发性血红蛋白尿，行军性血红蛋白尿等。不规则抗体阴性、抗核抗体阴性、免疫球蛋白正常，考虑排除自身免疫性疾病引起的溶血。
外周血形态仅见红细胞大小不一，未见明显异常红细胞形态。骨髓未见明显幼稚细胞，红系增生活跃，符合骨髓代偿情况。酸化血清溶血试验：阴性。CD55/59结果：阴性表达占比增高。肝胆胰脾彩超：肝实质回声粗糙，肝囊肿，胆囊内透声差。甲状腺彩超：甲状腺右叶多发混合性结节，甲状腺双叶多发囊性结节。心脏彩超：右房增大，二、三尖瓣及主动脉瓣少量反流，左室舒张功能减低。颈部及下肢血管彩超；双侧绞颈总动脉斑块形成，右侧椎动脉斑块形成，双下肢动脉硬化。胡桃夹综合彩超：未见明显“胡桃夹”声像图表现。胸片示：双肺纹理增强；主动脉硬化。心电图：示正常小电图。1. 肾功三项、尿红细胞形态、尿本周蛋白正常，提示肾脏功能大致正常，排除重吸收减弱及肾HB阈值改变引起的血红蛋白尿。肝功能异常，间接胆红素、LDH、HBDH增加，符合溶血特点。2. 复检尿常规，红白细胞阴性，尿隐血依然强阳性，心肌酶谱仅CK增高，结合病史，排除肌红蛋白尿，考虑血红蛋白尿病因。3. 铁三项、五项排除缺铁贫；叶酸维B排除巨幼贫；外周血红细胞形态可以排除细胞膜缺陷引起的贫血（多为遗传性，比如球形红细胞、靶形红细胞、口型红细胞等，易见红细胞碎片增多）；自身抗体Coombs实验阴性，排除自身免疫性溶贫；骨髓象分析未见明显原幼细胞、病态造血排除AA，排除恶性血液病。4. 酸化血清溶血试验阳性，Rous试验阳性，CD55、CD59低表达细胞群占比增高，综合分析，考虑诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿。【溶血性贫血的实验室诊断思路】
最终诊断：阵发性睡眠性血红蛋白尿。
阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种由于一个或多个造血干细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，其发病机制为PIG-A基因突变导致全血细胞（干细胞及其所有子代细胞）膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚链接蛋白缺失（CD55和CD59），细胞灭火补体能力减弱，从而引起细胞溶血。基因突变——锚链蛋白异常——细胞膜蛋白55、59缺失——减少补体抵抗——溶血；补体异常激活对血细胞、干细胞损伤——骨髓衰竭。临床表现为疲劳、嗜睡、虚弱、腹部疼痛、胸疼、呼吸困难等，多因为不同程度的发作性血管内溶血、平滑肌功能障碍、造血功能衰竭、静脉血栓形成等。PNH的血栓形成倾向，其机制尚未明确，常发生于不同寻常的部位，多见肝静脉血栓，其次为肠系膜、脑静脉、下肢深静脉血栓形成。扩展：在其他血液学疾病的情况下，PNH亦有一定概率并发。建议增加免疫抑制治疗。
疑问：该患者为什么仅一系减少？怀疑乙肝肝病的影响使珠蛋白合成减少，血管内溶血又导致HB含量增加，超出珠蛋白结合能力以及肾阈值，进而提前出现大量血红蛋白尿。血细胞减少，常见三系减少；铁减少，长期尿铁丢失过多；血管内溶血（LDH、HBDH、间接胆红素上升，珠蛋白减低）；流失细胞术（CD55/CD59阴性细胞大于10%，FLAER阴性细胞占比＞1%）；尿含铁血黄素定性试验阳性；酸化血清溶血试验阳性；PIGA基因缺陷。
临床表现分级：①贫血分级：极重度 HGB≤30g/L、重度 HGB 31～60g/L、中度 HGB 61-90g/L、轻度 HGB>90 g/L；②血红蛋白尿分级：频发 ≤2个月发作 1次、偶发 >2个月发作1次、不发 观察2年无发作（观察不足2年未发为暂不发）。Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：①2项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a. 2次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者；b.有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；c.能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性，中性粒细胞或红细胞>10％（5％～10％为可疑）。
临床表现符合，实验室检查具备1项或2项者皆可诊断，1、2两项可以相互佐证。凡AA转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主，可将本综合征再分为四种情况：1. AA-PNH：指原有肯定的AA（或未能诊断的PNH早期表现），转化为确定的PNH，AA的表现已不明显。
2. PNH-AA：指原有肯定的PNH（而非下述的第4类），转为明确的AA，PNH的表现已不明显。
3. PNH伴有AA特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。
4. AA伴有PNH特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主，但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。
国际PNH工作组(I-PIG)将PNH患者分为如下几类：经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS；亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌证，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素（如泼尼松 0.25-1.00mg·kg～·d ，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用），辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH-AA综合征可辅助雄激素（如十一酸睾酮、达那唑）、免疫抑制剂（如环孢素）等治疗。PNH患者是否采取血栓的抗凝预防，目前尚无定论。对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物。(1) 重组人源型抗补体蛋白c5单克隆抗体(Eeulizum-ab,Soliris)：Eeulizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体（单抗），能特异性地结合到人末端补体蛋白c5，通过抑制人补体c5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子 C5a的释放及C5b-9的形成。研究表明，该抗体对c5有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤。由于该单抗抑制机体的免疫系统功能，从而增加了患者对某些严重感染的易感性。国外报道用药期间易出现细菌性脑膜炎。临床试验证实Eeulizumab治疗PNH可显著减轻血管内溶血，减少红细胞输注，明显改善PNH患者贫血，减少血栓形成，延长生存期。Eeulizumab于2007年3月16日被美国FDA批准用于治疗PNH，推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。(2) 联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者，为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗，利用正常克隆较PNH克隆耐受补体能力强，对造血生长因子反应好，正常造血恢复快的优势，使正常克隆逐步取代PNH克隆，而达到治疗目的。可采用减低剂量的DA（柔红霉素+阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案之后，加造血刺激因子（G-CSF和EPO）。实践证明，化疗能够有效地减少PNH克隆负荷、控制溶血、改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。但为避免出现化疗后骨髓抑制期的严重并发症（贫血、出血和严重感染），化疗采用的剂量应偏小，疗程亦应缩短；应加强隔离和保护，预防感染；应重用造血因子促进正常克隆恢复。3. 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在补体蛋白C5单抗应用之前，allo-HSCT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌征的PNH患者，适应征为：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件：①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情况均可通过补体蛋白C5单抗得以全部或部分控制，故最合适的移植适应征目前仍无定论。PNH患者妊娠期间病死率较高，治疗主要以输注红细胞和血小板，改善贫血和预防出血为主。目前Eeulizumab尚未批准应用于妊娠期妇女，必要时给予低分子量肝素预防血栓直至婴儿出生后6周。但PNH的治疗仍很复杂，需要有经验的血液科医生和产科医生携手处理高风险的妊娠。
